Nel 1957, durante la Guerra Fredda, Indy e Mac salvano la pelle riparando dalle truppe sovietiche in uno sperduto centro d'aviazione nel deserto del Southwest. Tuttavia, quando Indy torna finalmente alla vita normale e al suo Marshall College, si rende conto che le cose non vanno come al solito: il decano del college lo avverte, in amicizia, che le sue ultime missioni lo hanno reso sospetto agli occhi del governo americano che ha chiesto addirittura all'università di allontanarlo dall'insegnamento. Mentre si aggira preoccupato appena fuori città, Indy incontra il giovane ribelle Mutt Williams che gli fa una proposta irrinunciabile per un archeologo: aiutarlo a ritrovare il leggendario Teschio di Cristallo di Akator. Indy e Mutt partono, dunque, per il Perù, ma si accorgono subito di avere dei non richiesti compagni di viaggio, anche loro alla ricerca del Teschio di Cristallo, i cui poteri soprannaturali permettono di dominare il Mondo.
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